Il palazzo, costruito nel corso del Medioevo, è così chiamato dal 1339, quando via del luogo le elezioni del primo doge, Simone Boccanegra. Venne portato alle dimensioni attuali fra il 1591 e il 1620  circa. Il palazzo ducale presenta due prospetti principali: quello su piazza de Ferrari mostra una vivace decorazione ad  affreschi; quello su piazza Matteotti spetta al architetto neoclassico Simone Cantoni, che vi costruì la parte del palazzo distrutta da un incendio nel 1777. La facciata settecentesca, a due piani con  attico, è  composta da coppie di colonne e presenta statue e trofei nel coronamento. L'edificio si organizza attorno all'atrio, che dà ingresso al piano nobile mediante uno scalone a due rampe ornato da affreschi, e ai vasti ed eleganti cortili porticati ai lati. Al piano superiore alcuni degli ambienti di rappresentanza sono di grande pregio: la cappella è affrescata da Giovanni Battista Carlone  con scene della storia di Genova volte a celebrare la gloria della città, tema a cui è dedicata anche la decorazione delle sale del maggiore e del minore consiglio. Nel salone la decorazione architettonica spetta a Simone Cantone, quella storica fra gli altri a Giovanni David. Dopo il restauro effettuato in occasione dell'esposizione colombiana del 1992, il palazzo è diventato sede di grandi mostre.